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HER2阳性的胃癌/胃食管结合部癌:双靶治疗可否获益?

2018-10-23 00:37:54医学界
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核心提示:  HER2阳性乳腺癌可以从双靶治疗获得更好的收益,那么同样是HER2阳性表达的胃癌/胃食管结合部癌呢?


  作者丨JADE SNOW

  来源丨医学界肿瘤频道

  2012年,FDA批准了帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用用于未接受抗HER2治疗或化疗的HER2阳性转移性乳腺癌的治疗;而2017年FDA修订帕妥珠单抗说明书适应症,批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗用于手术后高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

  研究发现对于HER2阳性乳腺癌患者,与接受曲妥珠单抗+化疗者相比,接受双靶向药+化疗的患者的生存期延长了15.7个月(中位总生存期56.5个月 vs 40.8个月),更会降低19%的浸润性乳腺癌复发风险[1]。至此,正式迎来HER2阳性乳腺癌的双靶向治疗的新时代。

  新时代的诞生也同时带来了新的问题,既然HER2阳性乳腺癌可以从双靶治疗获得更好的收益,那么同样是HER2阳性表达的胃癌/胃食管结合部癌呢?是不是也可以从双靶治疗中获益?9月11日,《LANCET ONCOLOGY》在线发表JACOB 3期临床研究的终极数据分析结果:HER2阳性的胃癌/胃食管结合部癌并不能从双靶向治疗中获得更好的收益[2]!

  HER2阳性的胃癌/胃食管结合部癌:双靶向治疗不能改善生存和太阳娱乐手机登录质量

  帕妥珠单抗是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体,通过结合HER2,阻滞了HER2与其它HER受体(以HER3为主)的杂二聚,从而减缓肿瘤的生长。帕妥珠单抗只是减缓肿瘤生长,杀伤肿瘤细胞能力有限,而利用两种抗体(帕妥珠单抗+曲妥珠单抗)建立一个更加完整的癌细胞生长阻滞信号通道,或可降低治疗耐药的发生。

  基础理论是美好的,应用于乳腺癌的现实更是美好的,然而应用于人体另一个重要器官——胃/胃食管结合部却是一条行不通的道路,JACOB研究用实践数据推翻了基础理论。

  JACOB研究是一项3期大型的双盲随机临床试验,招募来自30个国家197家医疗机构的780位符合试验标准的HER2阳性的胃癌/胃食管结合部癌患者,随机分为2组,试验组给予“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗”治疗即“双靶向治疗组”,对照组给予“安慰剂+曲妥珠单抗+化疗”治疗即“单靶向治疗组”,中位随访时间分别为24.4个月和25个月。获得结果见下表:


  从最终数据来看,虽然双靶向治疗获得生存期及反应率都高于单靶向治疗,但优势并不显著,仅仅能够延长3.3个月的总生存期,与应用于乳腺癌可以延长15.7个月总生存期的豪华获益相比,可以说应用于胃癌/胃食管结合部癌的获益相当的贫瘠,那么既然不能获得豪华收益,是否能够获得更好的生存质量呢?不幸的是,答案同样是否定的。

  两组患者的药物相关不良反应率均为99%,然而严重不良反应率却分别为45%和39%,3-5级不良反应率分别为80%和73%,3级腹泻发生率分别为13%和6%。可见,两种治疗方法的所获收益虽然相似,但双靶向治疗的不良反应发生率却远远高于单靶向治疗。双靶向治疗可谓是吃力费钱却并不讨好。

  为何同样是HER2表达阳性,不同的癌变器官获得了不同的临床收益?一部分学者认为,胃/胃食管结合部的HER2信号通路与乳腺是有差异的,但具体差异尚需进一步的探索研究。目前有其他HER2靶向药如拉帕替尼、TDM1一线应用于HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌的临床研究正在进行中,虽未到达试验终点,但从目前的数据来看,同样未见显著收益。

  当前胃癌/胃食管结合部癌靶向治疗推荐

  迄今为止,关于胃癌/胃食管结合部癌的靶向治疗推荐如下:

  1.曲妥珠单抗:与卡培他滨或5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂联用于一线治疗HER2阳性表达的转移性腺癌(1类推荐);或与其他化疗方案联用于HER2阳性表达的转移性腺癌(2B类推荐)。

  初始负荷剂量为8mg/kg,静脉滴注时间为90分钟;维持剂量为一次6mg/kg,静脉滴注时间为30-90分钟,每3周1次。

  或初始负荷剂量为6mg/kg,静脉滴注时间为90分钟;维持剂量为一次4mg/kg,静脉滴注时间为30分钟,每2周1次。

  2.雷莫芦单抗:单用或与紫杉醇联用于二线治疗转移性或晚期胃腺癌/胃食管结合部腺癌。(1类推荐)。

  与紫杉醇联用时,应于使用紫杉醇前使用本药,静脉滴注,一次8mg/kg,滴注时间为1小时,d1、d15;同时,紫杉醇 80 mg/m2,d1、d8、d15,每28天1疗程。

  单用时,一次8mg/kg,滴注时间为1小时,每2周1疗程。

  3.帕姆单抗:二线治疗高危卫星不稳定型(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)胃癌/胃食管结合部癌;三线治疗PD-L1阳性胃癌/胃食管结合部癌。(2A类推荐)

  静脉滴注,一次200mg,静滴30分钟,每21天1次[3,4]。

  4.阿帕替尼:用于先前至少接受过2种全身化疗后疾病进展或复发的晚期胃腺癌/胃食管结合部腺癌。

  口服给药,一次850mg,一日一次,持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性[5]。


  参考文献

  1.Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):122-131.

  2.Tabernero J,Hoff PM,Shen L,Ohtsu A,Shah MA,Cheng K,Song C,Wu H,Eng-Wong J,Kim K,Kang YK.Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study.Lancet Oncol.2018.9.11.

  3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Gastric Cancer(2018.V2)

  4.NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers(2018.V2)

  5.秦叔逵, 李 进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志 2015,20(9):841-847.

(本文图表来源:医学界肿瘤频道)

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